刘毅然和祁小佳要结婚了，他们各自在家都是独生子女。婚礼上，《婚姻与家庭》杂志的编辑、祁小佳的好友许薇大胆预言：他们这种421结构的家庭将面临考验。晚上，一对新人要乘火车去外地度蜜月，却发现结婚证不见了。祁如松骑着自行车给小两口送结婚证，途中遭遇了车祸，祁如松在昏迷前扯下了肇事者陈冬生胸前的玉坠……陈冬生找到在医院做护工的妈妈陈雪娟。刘德友想让儿子、儿媳搬回去照顾亲家，却遭到老伴高秀珍的强烈反对。

祁如松的腿落下了残疾。祁小佳做刘毅然的工作，想搬回来陪自己的父母一起住。祁如松坚决制止女儿搬回来。高秀珍也不同意儿子住祁家。刘毅然的同事林涵对医生舒畅产生了好感。祁如松在家做午饭，不小心将油锅弄着了，差点酿成火灾。刘毅然终于决定搬回岳父家。

刘德友工作的工厂倒闭了，高秀珍非常难过，多年的慢性病也犯了。刘德友和高秀珍听说亲家差点在家引起火灾，主动提出让儿子和媳妇搬回去。陈冬生跟陈雪娟要钱上网聊天玩游戏，结识了一个叫飘渺孤影的网友。高秀珍病情更加严重，咳嗽时竟吐出了血块。刘毅然带母亲去医院看病，舒畅告诉他母亲的病不很乐观。祁小佳怀孕了，刘毅然急忙给自己的父母打电话报喜。

高秀珍的检查结果出来了，是肺癌晚期。刘毅然求舒畅不要告诉父母和怀孕的妻子。祁小佳所在的工商所管辖内的老街，非法商贩聚焦，领导下令让她们小组负责清理整顿。刘毅然由于忙母亲治病的事，把背岳父下楼的事给忘了。刘德友瞒着他偷偷背祁如松下楼活动。刘毅然求舒畅给母亲找个护工，没想到来的却是陈雪娟。

刘德友为了减轻儿子的负担，批发了一些小商品到老街上卖，没想到正赶上祁小佳带着小组成员突击检查。刘德友被工商人员逮住，并没收了商品，他发现指挥这次检查的就是祁小佳……这次行动，电视台录了像，并在电视上播出，祁家和刘家所有的人都看到了。

陈冬生来到高秀珍病房找陈雪娟，却泄露了高秀珍的病情。高秀珍知道自己得了肺癌，而且还是晚期，说什么也要出院，恰好祁小佳来看望婆婆，与惊慌逃走的陈冬生撞了个满怀……刘毅然误以为是祁小佳知道了内情并告诉给母亲，非常气愤。刘毅然终于告诉了母亲真相。

祁小佳流产了。家人陷入痛苦中，只有高秀珍还被蒙在鼓里。陈雪娟回到家里，痛打陈冬生。祁小佳出院了，刘毅然向她赔罪，她却不原谅他，刘毅然只好回到自己的家里。

高秀珍突然陷入昏迷，刘毅然和祁小佳、刘德友赶到医院。弥留之际，高秀珍先将一叠柔软的尿布交给媳妇，又交给儿子媳妇一个五万元钱的存折。高秀珍又嘱咐陈雪娟，在她死后多照顾刘德友……

林涵开始追求舒畅，舒畅被他的举动吓得慌忙跑掉。祁如松劝女儿女婿搬回去与亲家公同住。林涵到刘毅然家探望刘德友，正赶上刘德友犯了腰疼病，刘德友在医院化验时发现自己尿里有血。

刘毅然单位要派他出国考察，林涵以刘父身体不好需要刘毅然照顾为由，使自己取而代之。祁小佳萌生了撮合陈雪娟和公公刘德友的念头。陈雪娟和刘德友聊天时得知祁如松出车祸，肇事司机逃逸，只留有一个玉坠，忽然想起陈冬生脖子上的玉坠就是在那时不见的，她慌忙跑回家质问儿子，陈冬生编造理由搪塞过去。

刘德友自己去市场买菜，陈雪娟发现他买的鱼分量不足，便陪他去找卖鱼的陈老二，可陈老二不认账，还说陈雪娟是守不住空房才帮刘德友的。三人发生了争执…… 祁小佳和刘毅然对刘德友提出，希望他能和陈雪娟再组家庭。刘德友非常生气。许薇通过祁小佳的帮忙，为陈冬生找了个宾馆服务生的工作。

林涵终于成功地追到了舒畅，而且就要举行婚礼。祁小佳再度怀孕。祁小佳单位领导派她去省城学习，这意味着领导有意提拔她。祁小佳决定做掉孩子，刘毅然知道后非常震惊。

刘毅然不同意祁小佳做掉孩子，两人产生矛盾。林涵和舒畅的婚礼在豪华酒店举行，竟然没有同事来参加婚礼，刘毅然也由于妻子要做流产而忙得错过婚礼的时间。新婚之夜，刘毅然给舒畅打电话致歉，惹得林涵吃醋，对舒畅大打出手……刘德友希望祁小佳能为了去世的婆婆留下肚子里的孩子。

刘毅然仍在做祁小佳的工作，祁如松也用古代故事意图说服女儿。祁小佳想通了，找到领导要求放弃学习升迁的机会，并推荐了同事张平。

陈老二一直对陈雪娟怀恨在心，这天他见陈雪娟又到市场买菜，设计将她摔倒扭伤了腰。刘德友将陈雪娟背到医院检查，然后又送回家照顾。林涵在家中对舒畅非打即骂，舒畅碍于面子强装欢笑。

陈冬生替患病的母亲去医院看护了一夜的病人，谁知睡着了，病人输液瓶空了也不知道，惹得病人家属大闹医院。祁小佳来看望陈雪娟，对她提及再婚的事。祁小佳对父母和刘毅然说出了自己的决定，并准备将刘德友和陈雪娟请到父母家吃顿饭，把这事儿挑明。

三家人终于聚在了一起，当祁小佳见到陈冬生时认出来就是他在医院将自己肚子里的孩子撞掉的。陈雪娟跪下为自己儿子给两家带来的灾难赔罪。一场好事就这样泡汤了。刘毅然找陈冬生算账。刘德友阻止了他。刘德友警告儿子，不得动陈冬生一个手指头，刘毅然难以接受。

陈冬生失踪了。刘德友到陈雪娟家探望她，陈雪娟将他拒之门外。刘毅然和祁小佳发现舒畅婚后并不幸福，但又不知真相。陈冬生逃跑后一直躲在网吧，他终于和网友飘渺孤影约定在酒吧见面了，原来飘渺孤影就是许薇。

许薇把陈冬生押回家，刘毅然把陈冬生打倒在地。这一天市里领导下来检查工作，却赶上祁小佳身体不适到医院保胎，谁知她管辖的市场出了问题，让单位领导失了面子。领导与祁小佳发生争吵并责令她写检查。祁小佳写了检查交上去，却被领导视为不合格。祁小佳据理力争，惹怒了领导，一气之下辞职了。

刘毅然单位有一个大项目招标，大家对他中标十分看好，林涵却耿耿于怀，他想利用舒畅与刘毅然的关系，窃取刘毅然的规划书。舒畅迫于林涵的淫威，约刘毅然见面，没想到林涵给她的录音笔将刘毅然的规划内容录了下来。祁小佳肚子里的孩子出生了，刘德友终于抱上了大孙子。

祁如松为了帮女儿女婿买新房，提出将自己的三室两厅换成平房，然后把差价给女儿女婿。祁小佳建议请陈雪娟帮忙带孩子，也想让她和公公多接近。三家人终于又坐在了一起，当刘德友知道大家还想撮合他和陈雪娟的婚事时，以身体不好为由再次拒绝了。刘德友得了尿毒症，一家人陷入了悲痛中。

刘德友知道自己的病需要二十万元后，说什么也不肯住院，祁如松帮着做工作……林涵利用刘毅然父亲住院之机，提早将窃取的规划书上报局里，而刘毅然却没能及时将自己的规划书交上去。

林涵的竞标规划书被采纳了，刘毅然找到领导，却拿不出证据，他找舒畅，可她也不知内情。祁小佳辞职后一直没有找到工作，当好友郝丽丽游说她去卖保险时，她动心了。舒畅质问林涵剽窃刘毅然的作品，被林涵驳回。舒畅提出离婚。

祁小佳决定加入卖保险的行列，她走了几家公司，都被拒绝或敷衍。陈雪娟每天到医院护理刘德友，两人的感情与日俱增。舒畅对刘德友的病情非常关心，经常与刘毅然接触，引起祁小佳的嫉妒。刘毅然找到林涵，指责他剽窃自己的作品，两人争吵起来，领导批评了刘毅然。

刘毅然找舒畅了解林涵剽窃的事，被林涵发现，他给祁小佳打电话，说刘毅然与舒畅约会，并让她马上来捉奸。祁小佳将蒙在鼓里的舒畅撵走，又对刘毅然大发脾气。祁小佳一直不肯原谅刘毅然，两人甚至提到了离婚。祁小佳终于找到了机会，一位曾有求于她的孙老板答应将自己公司的保险交给她做。

祁小佳为了拉到保单，陪孙老板吃饭，谁知孙老板在饮料里放了chun药。祁小佳喝了饮料后意乱情迷，被骗到宾馆房间。巧的是陈冬生正在这家宾馆上班，为了保护祁小佳，他报了警，谁知正赶上公安局扫黄，祁小佳被办案人员堵在客房卫生间，即将以卖y罪名被拘留，后因好朋友丁克和郝丽丽担保才平息下来。祁小佳找到了孙老板报仇，谁知孙老板竟恬不知耻地愚弄和嘲笑她。祁小佳拿起烟灰缸向孙老板头上砸去。孙老板手下的保安立即将祁小佳控制住并报警。

祁小佳以伤害嫌疑被拘留。刘德友的病情需马上换肾，可却没有合适的肾源，就连手术的费用还没有凑齐。陈雪娟到菜市场买菜，听到陈老二正在与邻居说祁小佳被拘留的事。陈雪娟急忙赶到医院找刘德友，刘德友收拾了东西偷偷回到家里。陈雪娟把自己的户口本拿到刘德友家，他要和刘德友结婚。

祁如松夫妇抱着外孙来做刘德友的工作，希望他继续治疗。刘德友决定先与陈雪娟到婚姻登记，然后在到医院接受治疗。舒畅发现了林涵的录音笔，瞒着林涵做掉了肚子里的孩子。刘毅然决定找林涵算账，却发现林涵正对舒畅实行暴力。林涵终于机关算尽，全盘皆输。

由于找到了证据，孙老板陷害祁小佳的罪名成立，被公安机关带走。祁小佳即将被释放。刘毅然决定为父亲献出自己的一个肾，恳求陈雪娟替他保密。手术成功了，刘德友感动得抱着刘毅然痛哭。陈冬生跪在众人面前，承认自己撞伤祁如松的罪行，并去公安局自首。雨过天晴，在刘德友和陈雪娟的婚礼上，祁小佳成立了421 家庭帮扶中心。