夏洛克•福尔摩斯因为毒瘾问题来到纽约休养，他并未给初次见面的琼•华生留下良好的印象。夏洛克是苏格兰警视厅的前顾问，他受邀来到一个凶案现场，夏洛克通过蛛丝马迹找到了被人藏在安全房中的尸体。

华生作为家庭医生开始和夏洛克一起居住，她跟着夏洛克展开了破案生涯，两人能否合作无间呢？

夏洛克受到格里格森探长的邀请，他再次来到一起凶案现场，他通过地板上的痕迹找到了尸体。夏洛克继续研究整起案件，他发现了一名和死者关系密切的女孩。华生在柜子里找到了夏洛克的小提琴，她希望夏洛克能重新开始弹奏它，可夏洛克却放火烧了琴。

第二名受害者出现了，夏洛克通过一系列推理发现了真正的凶手。

夏洛克正在研究一个外号“气球男”的连环绑架犯，紧接着他就接到了格里格森探长的求助电话。夏洛克发现了女孩父亲的情妇，她看到了绑架女孩的人驾驶的车子。警方找到了犯人的车子，可驾车的人居然是第一名失踪者。夏洛克从失踪者话语中推断出犯人在上夜班，他通过一系列的资料找到了犯人的下落，而其后他却有了一个更为惊人的发现。

华生与夏洛克失去了联系，她只能向格里格森探长求助。几天前夏洛克让华生陪自己去一间投资公司查案，他在皮特的办公室发现了一本特殊的价目表，并借此找到帮皮特做假账的会计。夏洛克、华生来到皮特的秘密公寓，两人只发现了皮特的尸体。

夏洛克发现这家公司过去几年间总有员工意外身亡，他觉得公司中隐藏着一名狡猾的杀手。夏洛克单独去见杀手，他陷入了危险的境地中......

夏洛克在停尸房摆弄各类尸体，他通过另类测试得到自己想要的数据。夏洛克发现一具刚送来尸体上的异常，他固执的要华生和自己一起调查这起缜密的谋杀案。夏洛克表示凶手在屠戮一些重症病人，而他就隐藏在医院里。夏洛克、华生发现医院遗失了大量的肾上腺素，而在肾上腺素遗失的时间内有九人因心脏病突发身亡。

夏洛克在警方的协助下开始盘问医院里的可疑人员，他通过分析找到了真正的死亡天使。

夏洛克监听纽约警方的无线电，他得知附近海滩上发生了一起坠机事故，他立刻赶往现场。夏洛克发现了隐藏在空难背后的谋杀案，他和华生展开新的调查。夏洛克通过已有证据推断出凶手精心策划了这起看似天衣无缝的案件，同时他发觉有人故意破坏飞机，而这个人就是真正的凶手。

夏洛克察觉凶案和走私可卡因有关，他找到了一名凶手，随后又顺藤摸瓜抓到第二名凶手。

夏洛克与华生因为艾琳的事开始冷战，夏洛克更独自前往一处凶案现场。一对富人夫妇被抢劫杀害，而这起案件和十几年前的旧案非常相似。夏洛克建议格里格森去监狱审问正在服刑的犯人，格里格森有些不情愿。夏洛克给格里格森看了子弹的鉴定报告，他只能带夏洛克去探监。

夏洛克发现格里格森似乎涉嫌栽赃，随后他发现克鲁斯为脱罪设计了所有的事情。

华生建议夏洛克和互助人谈一谈，夏洛克勉为其难的答应了。一家公司被人安放了炸弹，两名员工被炸死。夏洛克与格里格森一起到现场查看，他找到了炸弹的引爆装置。夏洛克发现犯人应该是四年就想引爆炸弹，可炸弹因为某些原因并未按时爆炸。

夏洛克通过炸弹残骸找到了嫌疑人，随后他发现凶手另有其人。夏洛克发现该公司的前雇员才是凶手的目标，而他是因为一卷性爱录像带丧命的。

一名大学教授被人谋杀，凶手还残忍的挖去了他的双眼。夏洛克、华生再度随警方行动，为了解情况他们来到了唐人街。夏洛克找到袭击死者的人，可他没法解释案件中的谜团。夏洛克发现死者的一张照片，而照片上的反光引起了他的注意。

夏洛克觉得死者的妻子隐瞒了一些事情，紧接着他做出了一个大胆的推断。

深夜，两名蒙面匪徒打开了保险柜，之后他们带着价值连城的钻石消失无踪。夏洛克、华生来到现场协助警方破案，夏洛克发现了一些细小的线索。华生的母亲要她与哥哥见面，而哥哥希望她与夏洛克一起赴宴。夏洛克发现钻石的下落，他更陪着华生参加家族聚会。

夏洛克通过钻石藏匿处地板上的血迹让真凶伏法，而这次的凶手险些钻了一个大空子。

酒店经理惨遭杀害，由于她的尸体在洗衣机里洗掉了所有证据，因此警方对案情的调查一筹莫展。得知死者曾收到恐吓信，夏洛克便顺着线索找到应召女，向其求证真相。通过破译图像隐写术，夏洛克发现死者竟是潜伏的俄国特工。

死者的女儿向华生自首，哭着坦白了杀害母亲的始末。华生从尸检报告中发现了新线索，原来凶手另有其人。

变态杀手开始虐杀自己的猎物，受到格里格森探长的邀请，夏洛克和华生来到只有大量血迹的案发现场。夏洛克表示遇到了老对手，他开始向警方介绍杀手的情况。杀手潜入夏洛克的公寓，他留下了一份恐吓信。一名小贩来到公寓，华生无意中发现夏洛克安装在公寓的监视器。

夏洛克设计抓到了杀手，他对杀手拳打脚踢以泄私愤。杀手出示证据表明自己并未杀害艾琳，夏洛克不愿相信这个事实。

华生与夏洛克的陪护合同到期，她还是执意留在夏洛克身边。夏洛克与网友失去联系，他私闯网友家，并发现网友已经遇害。夏洛克与华生在死者家找到窃听设备，夏洛克推测聊天室中的阴谋论小组成员被人盯上了。夏洛克、华生找到小组其他成员，而他们陆续遭遇不测。

夏洛克通过调查发现这个小组的发起者哈罗德就是幕后黑手，他还挟持了一名警官，夏洛克主动请缨前去谈判。

夏洛克在家设下圈套，一对专门抢劫嫖客的妓女上了钩。一名犯人在外出就医途中逃跑，他杀害了一名警官及三名医生，夏洛克、华生受邀调查此案。犯人向警方挑衅，而他的目标是当时抓捕他的女警官凯瑟琳。华生得知库珀在自己的公寓里拍摄色情片，而房东打算停止租约。

夏洛克摸清犯人的意图，他孤身赴会抓获犯人。夏洛克发现库珀拍摄的色情片里的破绽，他间接帮华生解决了一个大麻烦。

雷斯上门求助夏洛克，原来他的女儿艾米丽被绑架了。通过绑匪的恐吓视频，夏洛克推断此事与雷斯曾经参与的贩毒交易有关。为了获取艾米丽的下落，夏洛克在夜总会与人斗殴。绑匪警告众人切勿报警，并寄去了艾米丽的手指。

雷斯担忧夏洛克无法破解谜团，竟怂恿他嗑药找灵感。就在夏洛克只身探寻真相之时，绑匪突然持枪上门。

华生无法很好的保护自己，夏洛克十分担心她的安全情况。贝尔警官遭到神秘人袭击，他险些命丧黄泉，夏洛克奉命调查。夏洛克执意要训练华生的自我保护能力，华生对此感到无奈。柯蒂斯被人杀害，夏洛克在案发现场找到了一个鞋印，而贝尔警官也有这样一双鞋。

夏洛克发现贝尔警官被人陷害了，他决定帮贝尔警官洗刷冤屈。夏洛克主动提出让华生担任自己的搭档，华生感到非常意外。

夏洛克开始训练华生以侦探的角度观察问题，华生有些不适应这种转变。一名富商突然找上夏洛克，他表示有人让自己患上老年痴呆症，他希望夏洛克帮助自己查明真相。随后这名富商被指控谋杀了他的司机，夏洛克决定出手帮忙。

夏洛克来到一所基因实验室，一位女研究员给他提供了有用的线索，可不久之后女研究员也被人杀害。华生帮助夏洛克破解女研究员发来的分子式，两人找到破案的关键线索。

一名女子被人从列车站台推下身亡，而凶手是一名留着胡子的神秘男子。夏洛克对这起案子非常感兴趣，随后他又接到了另一起女性失踪案的委托。夏洛克认为这起失踪案无足轻重，而华生则发现案件中的丈夫可能杀害了自己的妻子。

华生坚持不懈的寻找证据，她终于查明事情的真相，并且她帮助夏洛克找到站台杀人案的破案线索。

深夜一女子大呼救命，好心的保安将她带进大楼，可她却恩将仇报打伤保安带着同伙闯入大楼。夏洛克和华生受邀调查此案，可他们却遭遇了百年不遇的暴风雪。暴风雪正式来袭，夏洛克却叫醒华生外出查案，两人租用一辆铲雪车赶往犯人的下一个目标。

夏洛克发现犯人设法转移造币厂里即将被销毁的大量纸币，同时他察觉政府里有内鬼为犯人提供便利，他和格里格森探长联手演了一出好戏引内鬼现身。

夏洛克、华生接到一份特殊的委托，一名父亲表示有人用女儿的不雅视频勒索自己，夏洛克来到疑犯家附近蹲守。夏洛克目睹疑犯被人杀害，他决定继续调查这起案件。夏洛克、华生找到当年的强奸犯询问信息，他们得到有用的线索。

案件越来越扑朔迷离，疑犯准备大肆散布不雅视频，夏洛克、华生不得不加快破案速度。

塞巴斯蒂安向夏洛克表示慈善家菲利普并非心脏病猝死，他是被莫里亚蒂谋杀的。夏洛克开始调查菲利普的死因，他和华生潜入停尸房进行尸检。夏洛克、华生发现死者生前遭受电击，并且他的死亡可能与一个地标建筑有关。随后又有一名相关人士遇害，夏洛克觉得案件更加有趣了。

第三名受害者即将出现，夏洛克、华生找到了凶手丹尼尔，可真正的主谋莫里亚蒂还是没有现身。

夏洛克接到了莫里亚蒂的电话，莫里亚蒂希望他帮助自己调查一起案子。夏洛克为了查明艾琳死亡的真相，他决定和莫里亚蒂做这笔交易。华生发现死者受到袭击时已失去意识，夏洛克更加确信这起案件另有隐情。华生向夏洛克问起艾琳的事，夏洛克说出了自己的真实感想。

夏洛克找到了案件的破绽，可莫里亚蒂却表示他没有查明所有的真相，夏洛克能成功见到莫里亚蒂吗？

艾琳出现在受伤的夏洛克面前，夏洛克终于发现艾琳就是莫里亚蒂。夏洛克质问莫里亚蒂为什么要处心积虑接近自己，莫里亚蒂表示自己和夏洛克是同一类人，并且她没有杀死夏洛克。夏洛克发现莫里亚蒂正在筹划新的行动，莫里亚蒂与华生见面，她希望华生说服夏洛克认输。

夏洛克发现莫里亚蒂真正的目标是安德拉，而她是想通过货币投资谋取暴利。夏洛克假装自己吸毒过量，他成功引出了莫里亚蒂……