东汉延熹二年，恒帝刘志无能，大权已被奸臣粱冀把持二十年之久，其间国无宁日，民间疾苦不堪。毫州华佗不计名利、采药治病，深受百姓爱戴。一日，玉匠倪玉不知何故被人追杀，他虽武艺高强，但寡不敌众倒卧山中，幸遇华佗采药至此，将其救回，并治愈了被毁掉的双手。

皇宫内苑皇太后宿疾复发，太医束手无策。无奈之际皇妹柔柔公主与常待徐璜冒大不韪私出宫禁寻访华佗。杨柳沟流行瘟疫，华佗与小徒吴普前往救治。每每向病人索取巨资的道姑妙真子对华佗的到来十分仇视，为抵制华佗，妙真子向县令诓说此次疫情非病，而是沈家堡主是雌雄同体所致，素来想谋算沈家财富的县令正中下怀，便将堡主沈芸绑上了火刑台。

华佗闻知沈芸被污陷生命难保，便急奔县衙，谁知被妙真子美色所迷的县令在妙真子的蛊惑下又将华佗也一并绑上了火刑台。四处寻访华佗的柔柔公主闻讯赶到，但她又不可暴露身份，眼看行刑时辰将至，她心急如焚。早己垂涎柔柔公主的梁冀之子梁不疑也追寻至此，为要挟公主，他答应救出华佗和沈芸，妙真子见梁不疑也不能证明自己的真实身份，忙催县令行刑，千钧一发之际，身体复原的倪玉赶到，仗剑救下了华佗与沈芸。

妙真子不甘心败在不知姓名的人的手里。深夜来到倪玉房间，了解到倪玉也恨华佗，于是她提出要与倪玉做朋友。不料，倪玉却有世上三种女人不可交往的高论，说得妙真子也不禁频频点头。白天是雄雄赳赳的伟男子，午夜又变成娇媚女子的沈芸深夜来到华佗房间，她欲火中烧把持不住，疯狂纠缠华佗，被华佗的徒弟吴普巧施耳针法制住。

华佗悟出农历15、l6两日是每月至阴的日子，正是为沈芸实施手术的最好时机。不料，妙真子得知华佗为沈芸实施下．术，也在房间内做法术，使得沈芸下体伤口流血不止，疼痛难耐。吴普觉得蹊跷便到处寻找原因，终于发现是妙真子做法，便用童子尿破了法术。

山大王的儿子重病，他派人将华佗劫持到山上。华佗治好了山大王儿子的病，也与他们成了好朋友。华佗和沈芸火速赶到京城时，太后刚刚昏厥过去。华佗凭着精湛的医术、广博的知识使太后苏醒过来，更令皇宫太医心服口服。皇上大悦，钦封华佗为“天下第一神医”。

正当大家庆贺太后转危为安之际，权倾朝野的司徒梁冀带剑闯宫，欲对擅自出宫的徐璜兴帅问罪，至使皇上、太后又怒义气。

梁冀专权，太后是最大的政敌。为尽早除掉皇太后，梁冀密见身为皇后的女儿并设下毒计。梁冀的儿子梁不疑用极珍贵的药材做为“礼品”送给华佗，求华佗给皇后安排一个给太后亲手喂药的机会，以尽儿媳的孝心。善良的华佗不知宫中险恶，欣然同意。

谁料这一切阴谋全部被进府寻仇的倪玉看在眼里。梁冀又召见藏在其府中的倪玉的师兄卓玉，密令其连夜雕刻一只藏毒的戒指。

妙真子施法令华佗神智不清，进入沈芸卧房。梁冀谋害太后未遂，便怀疑徐璜、华佗阻碍了他的计划，遂派杀手对二人行刺，但被倪玉所救：华佗违心地拒绝了柔柔公主的爱，为了斩断与公主之间的感情，义违心向沈芸求婚。

恒帝看出柔柔公主对华佗的一片赤情，想招华佗为东床驸马，华佗不允，恒帝惊诧。梁冀的一系列阴谋使恒帝忍无可忍，于是先设计剪除了梁冀的习习翼，解除了太尉梁广的兵权。梁冀心中有鬼，托病不肯上朝。皇上派毕佗去梁府诊病。

梁冀一见华佗，立动杀机。

华佗凭借皇帝待卫的保护及自己医者仁心，使自己脱离险境。皇上向华佗询问梁冀病情真假，华佗为了大局暂时掩盖真像。恒帝看出华佗的苦心，更加欣赏这位大仁大义、大度有余，既能治人病更能治人心的神医。龙颜大悦，当场宣布招华佗为东床驸马。

华佗婉言拒绝，皇上大怒，下旨处斩华佗。万股危急之中，吴普从怀中掏出太后所赐的“免死牌”。梁家的老总管为保住梁家富贵及性命力尽忠言，心胸狭窄的梁冀反疑其有二心，要杀老总管。卓玉救出老总管。老总管为报救命之恩，向卓玉说出一个秘密，至使卓玉愤然弃梁贼而去。

老总管、卓玉失踪后，梁冀认为是大内高手把他们掳至黄门寺内。于是派杀手袭击黄门寺，要杀人灭口，但误打误撞，竟抓走了华佗和柔柔公主。皇上从沈芸口中得知妙真子事先曾预言华佗有难，下旨请妙真子进宫，但却找不到妙真子行踪。

梁广见风使舵，劝梁冀放弃兵权告老还乡，梁冀不甘心就此罢手，仍一意孤行。华佗与公主伺机逃出魔掌又遇追杀，被卓玉救出。太后见梁家大势已去，满门抄斩在劫难逃便要求皇帝允她出家遁入佛门。皇后自知有罪自杀被救。面对险恶的宫闹争斗，柔柔公主决心远离污淖境，便求华佗带她出宫做一个平平安安过日子的平民。

恒帝见时机成熟，便诏示卓玉剪除奸逆。梁冀被诛。华佗为发展医学，多为老百姓治病，执意出宫。沈芸同行。恒帝为成全皇妹的好事借故让公主携徐公公出宫追随。

华佗一路行医，治好了许多病人，但也无意问得罪了“太平道”的人。沈芸明知华佗不爱自己，但看到华佗与公主的日异相近，仍痛苦得不能自拔。此时张角所创的“太平道”已风行全国。张角伺机招兵买马创立“黄巾军"欲扯旗造反。

华佗得知“滇王”(云南王)患瘫痪多年不治，为了民族和睦，他决定以医道赢得滇王之心。

“滇王”之女“百草公主”也略懂医道，但对父亲的疾病早已束手无策。混沌的滇王受黄巾军的诱惑，意欲靠近张角，便欲把“百草公主”许配给“太平道"头领之一张寒方。“百草公主”坚决不从。百草公主的婢女小婵儿为解公主愁结，持刀行刺张寒方，反被张寒方诱奸。

张寒方不仅诱奸了小婵儿，更施法术，让其受他指使仍回“百草公主’’身边以进一步完成他的阴谋。在“药王”大会，有人欲刺杀百草公主，言称为其子报仇。百草公主知是误会，便验看尸体。沈芸对华佗的情感已使她不能自处，她向华佗展开了正面的追求攻势，柔柔公主急在心里，不知华佗心属何人。

滇王被张寒方妖言所惑，大量炼制金丹。服用金丹后，即在温泉池中与数名女子鬼混。…时“仙丹”泛滥，无法收拾。华佗要独闯“神仙居”，沈芸、柔柔公主等人不放心也化妆成青年男子随同前往，要看一看传说中美女如云又不让女人和小孩入内的“神仙居”究竟有什么秘密。

华佗来到神仙居，恰遇滇王服金丹犯病。百草公主请华佗留在府中为滇王治病。女扮男装的沈芸一行在神仙居内误入禁地被王府抓住，幸好遇上华佗和百草公主方才解围。华佗与百草公主商议滇王病情至深夜。沈芸误以为百草公主对华佗有所图谋，闯进公主房间，恶语相加，华佗非常气恼。

张寒方闯入柔柔公主房间欲行调戏，柔柔公主奋力拒绝，恰遇华佗回来，才得脱险。张寒方又用摄心术制服沈芸。沈芸按照张寒方的吩咐，把柔柔公主骗到后山上，柔柔公主在与张寒方的对抗中，失足落下悬崖。

华佗等人四处寻找柔柔公主无着。此时，昏迷中的柔柔公主已落入色狼张寒方的手中，被藏在太极洞内。华陀神奇的医术使滇王瘫痪的下肢有了知觉，百草公主在钦佩华佗的同时亦生爱慕之心。华佗等人寻找柔柔公主至太极涮，却被守卫挡住，原来太极洞是滇王的又一禁地。

徐璜见沈芸神色慌张，言语闪烁，怀疑沈芸知道柔柔公主的下落。百草公主痨病发作，华佗前往诊治，沈芸以为百草公主装病勾引华佗，故把鲜花扔在百草公主怀怀中，百草公主受到花粉刺激，病情加重。太极洞内，柔柔公主已经苏醒，张寒方趁柔柔公主失去记忆之机，谎称是柔柔公主的未婚之夫，已做夫妻之事，柔柔公主在张寒方的摄心术下，答应嫁给张寒方。

徐璜为找柔柔公主，偷入太极洞中，身陷险境。华佗等人根据徐璜留下的字条，也随后追了进去。他州在洞中遇到柔柔公主，柔柔公主却不认识他们，当着华佗和沈芸等人的面，柔柔公主宣布要与张寒方成亲。滇王不同意张寒方与柔柔公主成亲，恼羞成怒的张寒方把滇王囚禁起来，为了不让柔柔公主恢复记忆，又下令逮捕华佗。

张寒方胁迫滇王诬华佗在滇王的药中下毒，把华佗等关进监狱，每天以严刑摧残。张寒方与柔柔公主拜堂之即，婢女小婵儿挺身行刺张寒方，在搏斗中，柔柔公主的头撞在案角上，当即昏了过去。百草公主救醒柔柔公主后，柔柔恢复了记忆，认出了张寒方正是使她坠涯的罪魁祸首，刚要揭露，又被张寒方的“摄心术”所控制。

城中流行“痘疮”，已传到宫中，传染速度极快，死亡人数俱增无人能医。宫内外顿时一片混乱。

百草公主找到了破解张寒方“摄心术”的方法。张寒方发现自己也染上了“痘疮”，于是他加紧行动，拿走了滇王的金印。张寒方病危。他的手下逼迫百草公主和华佗给张寒方治病。柔柔公趁机让徐璜从地道逃出去向总兵府搬救兵。

总兵府派兵攻占了滇王的山庄。张寒方胁迫柔柔为人质，从密道进入太极洞。华佗和小婵儿也随追入洞中。最后，张寒方与小婵儿同归于尽。

太监单超勾结女婿尚刺使蓄意谋反的同时又大肆搜刮民财，压榨百姓，致使百姓贫病交加。柔柔与华佗到处体察民情，为百姓治病。一日，偶遇倪玉方知倪玉与妙真子已在一起同居，妙真子也怀身孕。妙真子对华佗态度改变的同时，对生活态度也有了转变，进而也影响了柔柔和沈芸。

沈芸又开始了对华佗的大胆追求。

在倪玉与妙真子的婚礼上，华佗发现倪玉有严重的病情，不禁忧心忡忡。有一女童丫丫到刺史府中去偷东西，无意中偷了单超给尚刺史的谋反密信，惹下祸端。华佗悄悄告诉倪玉患的是麻疯病，而且无药可治，倪玉闻听此言悲痛欲绝。

倪玉因自己有病不能医治，便终日酗酒。华佗也因治不了麻疯病而借酒解愁，无故动气。柔柔、沈芸等不知道华佗缘何变得脾气如此暴燥。倪玉深知自己病情严重，怕影响妙真子遂投水寻死。尚夫人发现尚刺史在外私养小妾碧珍，怒火中烧，便带人去碧珍府中拿人。

妙真子听说湖中有人落水，急去湖边，认出落在船上的鞋子就是倪玉的，悲痛欲绝，与船家一起驾船在湖面上苦苦寻找。尚夫人买通碧珍的丫头，给了她一包堕胎药。碧珍吃了丫头送米的汤药，腹痛如刀绞。尚卅刺史急请华佗诊治。

华佗刚使碧珍的病情稳定，徐璜闯进来告知华佗说妙真子病重。华佗立即前去诊治使妙真子转危为安，但腹中的孩子却没有保住，极度悲伤的妙真子迁怒于华佗。华佗翻看倪玉留给自己的信件，发现倪玉并非寻死，而是另有目的。

刺史府一直焦急地寻找丢失的信件。有一天抓到一个偷窃的乞丐，乞丐听刺史府费总管描述窃贼的身型，断定是丫丫，刺史府的人就在全城寻找丫丫。丫丫失踪，华佗、柔柔等人连忙上街寻找，尚刺史趁机派人盗走了皇上赐给柔柔的龙凤剑和玉佩。

尚夫人恼恨华佗保住了碧珍的胎儿，请求妙真子做法。妙真子此时又视华佗为仇人，因此，答应了刺史夫人的请求。

妙真子做法，碧珍半夜腹痛，尚刺史急请华佗医治。华佗抢救不及，碧珍死了。刺史一怒之下抓走了华佗，押入豫州大牢。华佗无辜又遭酷刑。柔柔为救华佗，要找尚刺史表露身份，这才发现汪明身份的龙凤宝剑、玉佩都不见了，情急之咔，丫丫拿出了她盗的信件，柔柔一看，不由大吃一晾。

柔柔为救华佗，一面派徐璜进京禀报，一面闯入刺史府，尚刺史提若要救华佗，须要柔柔公主同意嫁给他做小妾。柔柔被逼无奈，假意答应了尚刺史的条件。

妓女艳芳带着吴普和丫丫混入刺史府营救华佗，他用麻沸散酒药倒守卫，被费总管发觉，艳芳不幸腹部中剑。艳芳伤重不支，临死前告诉丫丫，她不是丫丫的亲生母亲而是拣来抚养的，并将拣丫丫时包中的玉佩戴在丫丫的脖子上。

柔柔公主被尚刺史绑在床上正欲非礼之时，尚夫人忍无可忍一怒之下授意妙真子做法杀了尚刺史。费主管把吴普和丫丫抓住后，交给尚夫人，尚夫人无意中看到丫丫脖子上的玉佩，原来，丫丫是尚夫人与皇上的私生女。徐璜刚一到京城，就被单超手下抓住，幸被卓玉所救，为搬倒单超，二人定下苦肉计。

单超为谋害皇上，鼓动皇上做微服私访，卓玉极力反对，但皇上主意已定，并令卓玉随行保驾。柔柔自从落涯后，由于救治不及时，脑中的淤血一直未能清除，现在己转变为血肿瘤，她时时头疼发作。恒帝来到豫州见到尚夫人，尚夫人当面向皇上指出丫丫是皇上的女儿，而这一切都是单超安排的。

皇上与尚夫人都被单超蒙在鼓里，真相一经揭开，尚夫人便打消了对皇上的怨恨，爱情之火又复燃了。皇上对她母女二人也颇有感情。

沈芸独闯刺史府要救华佗，她向卓玉细说了华佗、柔柔被抓的经过。尚夫人与皇上旧情复燃后开始厌恶曾与她有染的费总管。费总管不甘心被尚夫人耍弄，便给皇上献了一碗“水性杨花汤”并告发了尚大人以住的所做所为。皇上大怒，尚夫人又再度失宠。

丫丫施展开锁绝技，带皇上与柔柔公主见面。正在谈话之机，突然中了妙真子法术，单超控制了皇上。

卓玉和沈芸为了促使妙真子回心转意，深入麻疯病隔离区找到了倪玉。丫丫为救皇上，被单超打伤。丫丫假装伤得很重，尚夫人派人从监牢里放出华佗给丫丫治伤。丫丫说服妙真子，解了皇上的法术。单超急怒之下，用剑协迫皇上，卓玉挺身救驾。

单超被诛。柔柔头痛越来越严重，华佗准备为柔柔做手术，并决定在手术前娶柔柔为妻。婚礼上，柔柔病情突发倒在华佗的怀中含笑离去……华佗带着吴普，为了使更多的老百姓能解除病痛，师徒二人又开始浪迹天涯。