佛罗伦萨陷入灭城危机，洛伦佐身受重伤，美第奇家族陷入群龙无首的衰败局面。达芬奇一方面要设法扶助美第奇家族，一方面要击退帕奇家族，却可能错过寻找“叶之书”的机会。利拉奥伯爵(布莱克·瑞特森 饰)捷足登船，暗中设伏，打算比达芬奇早一步夺取“叶之书”。

教皇西斯都四世对佛罗伦萨一直虎视眈眈，图谋不轨，达芬奇助必须凭藉智慧，鬼解除来自教皇的威胁。帮助洛伦佐夺回佛罗伦萨。利拉奥伯爵(布莱克·瑞特森 饰)试图利诱惑尼克，对达芬奇不利。

达芬奇因为没有罗盘而失去方向，迷失在海上，达芬奇必须以智慧去解决问题。洛伦佐感受到来自教皇的威胁，决意前往那不勒斯，途中遇到险阻。卢奎西娅到了梵蒂冈，秘密会面神秘人。

洛伦佐在那不勒斯被关进监狱，沦为阶下困，唯一的指望就是向旧相识求救。佛罗伦萨群龙无首，洛伦佐的妻子独力掌管着美弟奇家族的银行。达芬奇在岛上，与利拉奥和尼克重逢。

达芬奇和利拉奥找寻找天穹的入口，并没有想像那样顺利，即使二人到了入口，重重危机从未停止过。天才的达芬奇在一场充满阴谋的游戏中陷入纷乱。卢奎西娅遇到一名土耳其人，也就是达芬奇的师传。

达芬奇一行人继续上路寻找“叶之书”，所面临的危机越来越大，达芬奇必须依仗其天赋奇才去解决所有难题。卢奎西娅试图取信埃芬迪贝伊亦不顺利，克拉丽丝总算好过一点，还能依赖卡洛的出手相助。

达芬奇和利拉奥双双被困，正要面临死亡威胁，Zoroaster和尼克计划着逃离的方法。卢奎西娅打算会见那不勒斯国王和来到罗马的特使，希望从二人口中打探出教皇的阴谋。

达芬奇返回佛罗伦萨，发现佛罗伦萨已落入伯爵手中，佛罗伦萨再不是从前的佛罗伦萨,在伯爵铁腕管治下，佛罗伦萨沦为地狱，达芬奇将面对前所未见的敌人。而已落入手中。利拉奥醒觉到要为自己所作过的罪业赎罪。

奥斯奥军队即将挥军意大利，对此兵临城下的威胁，教皇遇到比这更大的麻烦。温妮莎得到尼克的帮助，命运也出现了极大的改变，佛罗伦萨新管治层变天。