王政君，这位“历汉四世为天下母”的传奇女子的一生充满了坎坷、荣耀与不幸…… 汉宣帝时，李美人因被害流产而神志不清，从高楼之上坠落自杀。王夫人与好友淳于夫人同为后宫女医，由于医术高超，深得许皇后与大将军夫人霍显赏识。霍夫人为了让女儿当上皇后，威逼淳于夫人帮其杀害许皇后。

为保女儿性命，淳于夫人在皇后临产时往药中下毒，致使皇后难产雪崩。事后，王夫人发现淳于夫人的异常之处，淳于夫人误会其出卖自己，便诬陷王夫人为同谋。十五年后，政君与改了姓氏的淳于瑶都进了宫。

一日，众人放风筝，不料风筝断线飞入上林苑，政君一人去捡风筝而被当时皇帝的宠妃张婕妤逮到，被带到其住处漪兰殿。

张婕妤对政君梳的发髻非常满意，命其每日来漪兰殿伺候自己。张婕妤命政君去做七夕香囊，并可以带一人同行。最终，政君选择了元儿。瑶用计诱使元儿和政君私放河灯。

瑶偷偷在政君为张婕妤制作的香囊中放入奇痒花粉，引起张婕妤面容红肿，她大怒，将政君、元儿二人打入囚室。加之私放河灯，使张婕妤和浊舍人认定事情必有幕后主使，遂对元儿和政君严刑逼供。

冯媛被瑶煽动，误会政君陷害元儿，面对朋友的责难，政君有苦难言。在囚室里，政君身心备受折磨。

萧育给政君送去药和水，并鼓励其坚持下去，政君很是感激。媛看望政君，讲出自己怀疑傅瑶才是陷害元儿的凶手。

政君被派去上林苑当差时见到太子刘奭与司马良娣，很是羡慕他们的恩爱。不久，司马良娣在生辰之日被人施计吓死，太子因失去爱妃无精打采，皇后决定为其选出太子妃。

瑶请求张婕妤帮助自己成为太子妃。而政君这边也公孙夫人将其列入太子妃候选名单。政君、傅瑶、冯媛三人各自为大选做准备，瑶却在临行前偷走了政君的吉品。

政君在绝望中遇上了萧育，萧育帮她找来吉品和衣物并送其赶上了大选。政君最终被选为太子妃。

张婕妤将瑶送给上官太后做婢女，瑶利用自己的聪明和勇敢，一步步得到上官太后的信赖和喜爱。由于对司马良娣的怀念，刘奭并不重视政君，政君却处处努力希望能得到其认同。

瑶借刘奭看望上官太后之机，以琴声成功吸引刘奭。萧育被派出使西域采乐，他善意告诫政君要警惕身边的人，政君最终发现了其与瑶的私情。

瑶入住太子宫并顺利得到太子全部的宠爱。瑶与萧育打赌，让其在前往西域前诱惑政君，希望借此除掉政君。

七夕之夜，刘奭放下政君选择与瑶共同度过。萧育看到悲伤的政君很是心疼，却只能安慰她。政君有了身孕，刘奭欣喜，备加关心政君，从而冷落了瑶。

瑶对此怀恨在心，经张婕妤指点，决心暗中害死政君的孩子。公孙夫人发现瑶送给政君的玉像内有诅咒人偶，于是开始调查瑶。

政君产下一位皇子刘骜。刘奭被媛的活泼纯真所打动，封其为孺子。宣帝驾崩，政君被立为皇后，瑶产下一子刘康，媛也有了身孕。五年后，刘奭又有了新宠妃，刘骜、刘康和媛的儿子刘兴也都渐渐长大。

政君望子成龙，对刘骜要求甚严，却换来其越发的反叛，瑶却乐见政君母子不和，时常从中挑拨。刘奭命出使西域回京的萧育为太傅，萧育激发了刘骜的进取心，政君很是感激。

瑶在驯兽表演前夕收买苑囿丞。黑熊在表演时失控，众人各自逃跑，萧育救下政君母子。媛在危急时刻舍身保护了刘奭，使其大为感动，被封为昭仪。

眼见政君母凭子贵如日中天，瑶便请萧育帮助自己，不料被其断然拒绝，看到萧育对政君的感情使瑶越发嫉恨政君。

刘奭很后悔自己害死了萧望子，封萧育为御史中丞并承袭其父的爵位。刘奭听信谣言，软禁了政君，意欲废后。匈奴要求和亲，昭君自愿请缨。

刘骜、刘康和刘兴都已长大成人。情窦初开的刘骜与宫女银欢一见钟情。政君将许娥送到刘骜身边，希望借此避免刘骜犯下大错。

瑶看出刘骜对银欢的重视，决定加以利用。年少懵懂的刘骜和银欢最终做出错事，政君为了保守秘密，让银欢逃离皇宫。

政君将许娥赐婚给刘骜。刘骜将对政君的不满转移到许娥身上。

刘奭驾崩，刘骜登基称帝。政君当上太后，为止后宫风波，当日便命瑶、媛尽快前往

瑶因不愿前往封地而病倒，刘骜恩准其暂时留下。刘骜对班恬产生好感，政君也欣赏班恬的聪慧，便准其进宫。

瑶偷偷放火，恰巧政君听说许娥有孕赶去看望，才幸免于难。瑶的哥哥子元为了保护瑶，揽下放火一事。瑶在痛失亲人的悲伤中离开京城，在前往封地的途中买下了赵宜主、赵合德姐妹，以图日后大计。

五年后，赵氏姐妹都成长为一代绝世佳人，并都对刘康很有好感。

政君的弟弟王商因凿断了龙脉，引起龙颜大怒。政君的父亲和兄长以死向政君求情，政君无奈，只得保下王商，却深深地感到愧对刘骜。

瑶命飞燕提前前往阳阿公主处，将其献给刘骜。飞燕入宫后恃宠而骄，完全不将他人放在眼里。但刘骜被飞燕迷惑，处处偏袒，政君也对其无可奈何。

瑶将合德带入皇宫，并安排其接近刘骜。合德利用自己的心机和容貌，顺利吸引了刘骜，飞燕心生嫉妒。

合德故意告诉飞燕刘康将要不久于人世的消息，引其去探望，让刘骜知道他们的关系。瑶对刘康的死很是伤心，将夺帝位的心愿寄托在刘欣身上。

封后并未使刘骜更加重视飞燕，这让飞燕感到十分委屈。太皇太后仙逝，政君、瑶、媛三人再度聚到一起，瑶显得内敛且知足。